fig_MASP-1_e_10_80
  |   Küldés emailben

A baktériumok elleni védekezés molekuláris mechanizmusának egyik fontos lépését fedezték fel az MTA TTK kutatói

Az immunrendszer sejtek és molekulák bonyolult hálózata, amely felismeri az idegen és veszélyes struktúrákat (pl. baktériumsejtek, rákos sejtek) és azokat hatékonyan képes semlegesíteni és eltávolítani. A vérben és egyéb testnedvekben található fehérjemolekulákból álló rendszer – a komplementrendszer – elsősorban a bakteriális fertőzések elleni védekezésben játszik kulcsszerepet. A komplementrendszer az egyik első védvonalat képezi a fertőző mikroorganizmusokkal szemben. Már régóta ismeretes, hogy a Gram-negatív baktériumok külső membránját alkotó lipopoliszaharidok (LPS, másnéven endotoxinok) hatékonyan beindítják a komplementrendszer ún. alternatív útjának aktivációját. Az MTA TTK Gál Péter által vezetett kutatócsoportja ennek az aktivációs mechanizmusnak egy fontos lépését fedezte fel. A kutatók eredményeiket az Amerikai Immunológiai Társaság folyóiratának (The Journal of Immunology) Cutting Edge („Élvonal”) szekciójában publikálták.

Már több mint száz éve ismeretes, hogy az emberi vérszérum önmagában, a vér sejtes elemeinek közreműködése nélkül is, képes elpusztítani a szervezetbe behatoló kórokozókat. A huszadik század második felében vált egyértelművé, hogy mindezért egy proteolitikus enzimkaszkád, a komplementrendszer a felelős. A kb. 40 fehérjekomponensből álló komplementrendszer – a véralvadási rendszer közeli rokona – azonnal aktiválódik, amint fertőző mikroorganizmusokkal érintkezik. Mai tudásunk szerint három fő aktiválódási útvonal létezik. Ezek közül kettő egyértelműen a természetes (másnéven veleszületett) immunitáshoz tartozik, mivel működésük független az adaptív immunválasz által generált, a baktériumokhoz kötődő, specifikus antitestektől. A magyar kutatók felfedezése e két útvonal (az ún. lektin és alternatív út) közötti eddig ismeretlen összefüggésre világít rá. A lektin út aktiválódása során olyan fehérjemolekulák kapcsolódnak a baktériumsejtek felszínéhez, amelyek felismerik a bakteriális szénhidrát molekulákat. Ezekhez a felismerő fehérjemolekulákhoz enzimek (proteázok) kapcsolódnak, amelyek azonnal aktiválódnak és beindítják a sejteket elpusztító komplement kaszkádot. Ennek az útvonalnak a legnagyobb mennyiségben jelen lévő enzime a MASP-1 proteáz, amely az első enzimatikus jelet generálja a kaszkádreakció során. Régóta ismeretes azonban, hogy a Gram-negatív baktériumok külső membránját alkotó lipopoliszaharidok (LPS) egy más mechanizmus alapján is képesek kiváltani a komplementrendszer aktivációját. Az alternatív út során a komplementrendszer C3 komponense spontán aktiváció következtében lerakódik a baktérium felszínére, és egy pozitív visszacsatolási mechanizmus révén a komplement aktiválódás rendkívüli mértékben felerősödik. Az emberi sejtek különböző sejtfelszíni inhibitorok révén védve vannak az alternatív út támadásától. A lektin és az alternatív út működését eddig egymástól függetlennek tekintették. A magyar kutatók kiderítették azonban, hogy a MASP-1 enzim gátlásával nemcsak a lektin, hanem a bakteriális LPS által kiváltott alternatív út aktiválódása is gátolható. Különböző hatásmechanizmussal működő MASP-1 gátlószereket alkalmazva egyértelműen kimutatták, hogy a MASP-1 proteáz enzimatikus aktivitása esszenciális az LPS által kiváltott alternatív út működéséhez. MASP-1 hiányos emberi vérszérum nem képes elpusztítani a Gram-negatív baktériumokat. Mivel a Gram-negatív baktériumok között számos veszélyes kórokozó (pl. Escherichia coli, Salmonella, Neisseria törzsek) található, a felfedezésnek fontos orvosi jelentősége is van. A komplementrendszer normális működése különösen fontos a fertőző agyhártyagyulladást okozó baktérium, a Neisseria meningitidis elleni védekezésben. Az már eddig is ismeretes volt, hogy bizonyos komplement komponensek hiánya rendkívüli módon érzékenyít a Neisseria fertőzéssel szemben. Azt azonban eddig nem tudtuk, hogy a lektin út egyik fehérjéje (MASP-1) is esszenciális lehet ebben a tekintetben. Az is kiderült, hogy ez a mechanizmus alapvetően különbözik a gombák által kiváltott komplement aktiválástól, ahol a MASP-1 szerepe elhanyagolható.

A magyar kutatók felfedezése egyrészt rávilágít arra, hogy a komplementrendszer alternatív útjának aktiválódása különböző felszíneken eltérő mechanizmussal mehet végbe, másrészt pedig nyilvánvalóvá vált, hogy az eddig egymástól függetlennek tekintett aktiválódási útvonalak (lektin és alternatív út) között szoros kapcsolat áll fenn.

A MASP-1 molekula térszerkezete