|   Küldés emailben

Jelátviteli csoport

Általános kutatási terület

A munkacsoportja a növekedési faktorok jelátviteli pályáit vizsgálja. Ezek a jelpályák tirozin kináz enzimek segítségével szabályozzák a sejtek osztódását, illetve mozgását. Az elmúlt években a munkacsoport több új jelpálya-részletet is felfedezett, melyekben az epidermális (bőr) növekedési faktor (EGF), illetve az Ephrin ligandok a sejtmozgást szabályozzák. Ezekben a jelpályákban nagy hangsúllyal szerepelnek az ún. állvány fehérjék, mint a Caskin vagy a Tks család tagjai, ezek vizsgálata jelenleg is intenzíven folyik.

Főbb kutatási témák összefoglalója

Tks4 fehérje vizsgálata az EGF jelpályában.
SH3 domének tirozin foszforilációja, mint a fehérje-fehérje interakció egyik új szabályozásai lehetősége.
Caskin fehérjék szerepe a szinaptikus tüskék kialakulásának dinamikájában.
A Ras-specifikus Sos kicserélő faktor szabályozása szerin/treonin foszforilációval.

Főbb műszerek, berendezések

LSM710 lézer konforkális mikroszkóp

Oktatási tevékenység

Buday László részállású egyetemi tanárként oktat a Semmelweis Egyetem Általános Orvosi Karán Orvosi Biokémiát. MSc képzés keretében kurzust tart a Pázmány Péter Katolikus Egyetem Információs Technológiai Karán Orvosi biotechnológia tárgyból, továbbá kurzust tart az ELTE Biológiai Doktori Iskola Szerkezeti Biológia programjában. Radnai László gyakorlatot vezet az ELTE Biokémia Tanszékén „Bevezetés a biokémiába” tárgyból.

Csoportvezető

Dr. Buday László, az MTA levelező tagja
CV, Publikációk

Munkatársak

Radnai László, tudományos munkatárs
Publikációk

Vas Virág, tudományos munkatárs
Publikációk

Kudlik Gyöngyi, tudományos segédmunkatárs

Dülk Metta, tudományos segédmunkatárs

Mérő Balázs, MSc hallgató

Szeder Bálint, PhD hallgató

Funkcionáli genomika csoport

Általános kutatási terület

Fehérjék szerkezetének és funkciójának jóslása

Kutatócsoportunkban új fehérjék szerkezetének és funkciójának jóslását végezzük elsősorban Metazoa genomikus és fehérje szekvenciák komplex bioinformatikai elemzése alapján. Ennek során az új fehérjéket/géneket besoroljuk az ismert doméncsaládokba, megjósoljuk legvalószínűbb biológiai funkciójukat, sejten belüli lokalizációjukat és szerkezet-funkció összefüggéseiket. Ezen vizsgálatok eredményeként azonosítottunk több új multidomén fehérjét (pl. WFIKKN1, WFIKKN2 fehérjék [1-2]), és számos új fehérje doméncsaládot (pl. NTR-domének [3], PAN-domének [4], WIF-domének [5], LCCL-domének [6]).

Genom annotáció

A 21. században az orvostudomány, a gyógyszerfejlesztés, a mezőgazdaság, a biotechnológia és az ökológiai tudományok egyre inkább a genom projektekből származó adatokra támaszkodnak. A genom annotáció fontosságát felismerve 2003-ban létrejött a BioSapiens Kiválósági Hálózat azzal a céllal, hogy számos európai laboratórium részvételével egy nagyléptékű, közös erőfeszítést tegyen a genom adatok annotációja érdekében.  A Kiválósági Hálózatot 14 európai ország 25 intézetének bioinformatikai kutatói alkották (http://www.biosapiens.info).
Kutatócsoportunk meghívást kapott, hogy csatlakozzon a BioSapiens Kiválósági Hálózathoz; a BioSapiens 101-es work package-ben (Gene definition and alternative splicing) vettünk részt, amely elsősorban a gén-szerkezet meghatározás problémáira irányult.
A genom-szekvencia értelmezésének első és legdöntőbb lépése a fehérjekódoló gének azonosítása és szerkezetük meghatározása bioinformatikai eszközökkel. A genom szekvenciákat hasznosító biológiai kutatások minden további lépésének sikere ezeknek az adatoknak a minőségétől függ. A génazonosítás nehézségeit illusztrálhatjuk azzal, hogy – a génpredikciós módszerek jelentős fejlődése ellenére – a fehérjekódoló gének szerkezetének predikciója nem kellően megbízható: a jelenlegi becslések szerint a megjósolt humán gének kevesebb, mint 50%-ának helyes a szerkezete (7). Ennek a problémának megoldása érdekében – a MisPred projekt keretében – csoportunk kidolgozott egy olyan módszert, amely lehetővé teszi annak eldöntését, hogy egy kísérletesen meghatározott vagy in silico jósolt fehérjekódoló szekvencia hibás-e (abnormális, fragmentum, tévesen megjósolt) vagy sem.  A MisPred megközelítés alapja az az általános megfontolás, hogy egy fehérjekódoló gén megjósolt szerkezete valószínűleg téves, ha a gén (vagy az általa kódolt fehérje) valamely tulajdonsága nem egyeztethető össze a fehérjekódoló génekre és a fehérjékre jellemző törvényszerűségek valamelyikével [8-11].
A hibás gének/fehérjék azonosítása nagyon fontos: azonosításukkal megakadályozzuk azt, hogy a téves adatokból levont téves következtetések további károkat okozzanak [12-14]. Fontos azonban az is, hogy kijavítsuk a hibás szekvenciákat. Mivel a szekvencia adatbázisok jelentős mértékben „szennyezettek” hibás szekvenciákkal, ezért a hibás szekvenciák azonosítása és kijavítása csak automatizált minőségellenőrző és hibajavító módszerekkel történhet. A FixPred projekt keretében eszközöket fejlesztettünk ki a hibás szekvenciák automatizált kijavítására, és több esetben a javított jóslatokat kísérletesen is igazoltuk [12].
A genom annotáció következő lépése a különböző gének/fehérjék molekuláris funkcióinak és biológiai szerepeinek meghatározása/jóslása. Mindez nélkülözhetetlen, ha szeretnénk megérteni minden gén orvostudományi, mezőgazdasági vagy biotechnológiai jelentőségét.
TargetPred projektünk keretében bioinformatikai eszközöket fejlesztettünk ki a fehérjék molekuláris funkciójának és biológiai szerepének jóslására, hogy kiválaszthassuk azokat a fehérjéket, amelyek gyógyszercélpontként szolgálhatnak. A gyógyszercélpontok kiválasztására szolgáló szakértői rendszer alapjául az a felismerés szolgál, hogy a humán gyógyszercélpontok nem véletlenszerű képviselői a humán proteómának.

Multidomén fehérjék szerkezetének és funkciójának kísérletes vizsgálatai

Az in silico fehérje/domén jóslásaink eredményét kísérletes technikákkal kapcsoljuk össze, hogy meghatározzuk néhány orvostudományi szempontból fontos multidomén fehérje szerkezetét, valamint molekuláris és biológiai funkcióját. Ennek a megközelítésnek egyik példája az izomfejlődés szabályozásában szerepet játszó WFIKKN1 és WFIKKN2 fehérje, melyek felfedezése és jellemzése elsősorban csoportunk munkájának köszönhető [15-20].

Hasonlóképpen nagyon érdekes orvostudományi szempontból a cochlin fehérje doménjeinek jellemzése, mivel a cochlin LCCL és a vWA doménjeit érintő mutációk DFNA9 típusú hallásvesztést okoznak emberben. Kimutattuk, hogy a hallásvesztést okozó mutációk többsége szerkezeti szempontból fontos aminosavakat érint, és ez vezet a cochlin fehérje hibás feltekeredéséhez [21-26].

Gottfried Otting NMR csoportjával (Research School of Chemistry, The Australian National University, Canberra, Australia) együttműködésben elsőként határoztuk meg egy LCCL-domén [21],  egy WIF-domén [27] és egy NTR-domén [28] szerkezetét.

Hivatkozások

  1. Trexler M, Bányai L and Patthy L (2001) A human protein containing multiple types of protease-inhibitory modules. P Natl Acad Sci USA, 98, 3705-3709.
  2. Trexler M, Bányai L and Patthy L (2002) Distinct expression pattern of two related human proteins containing multiple types of protease-inhibitory modules. Biol Chem 383, 223-8.
  3. Bányai L and Patthy L (1999) The NTR module: domains of netrins, secreted frizzled related proteins, and type I procollagen C-proteinase enhancer protein are homologous with tissue inhibitors of metalloproteases. Protein Sci 8, 1636-42.
  4. Tordai H, Bányai L and Patthy L (1999) The PAN module: the N-terminal domains of plasminogen and hepatocyte growth factor are homologous with the apple domains of the prekallikrein family and with a novel domain found in numerous nematode proteins. FEBS Lett 461, 63-7.
  5. Patthy L (2000) The WIF module. Trends Biochem Sci 25, 12-3.
  6. Trexler M, Bányai L and Patthy L (2000) The LCCL module. Eur J Biochem 267, 5751-7.
  7. Harrow J, Nagy A, Reymond A, Alioto T, Patthy L, Antonarakis SE and Guigó R (2009) Identifying protein-coding genes in genomic sequences. Genome Biol. 10, 201.
  8. Tress ML, Martelli PL, Frankish A, Reeves GA, Wesselink JJ, Yeats C, Olason PL, Albrecht M, Hegyi H, Giorgetti A, Raimondo D, Lagarde J, Laskowski RA, Lopez G, Sadowski MI, Watson JD, Fariselli P, Rossi I, Nagy A, Kai W, Storling Z, Orsini M, Assenov Y, Blankenburg H, Huthmacher C, Ramirez F, Schlicker A, Denoeud F, Jones P, Kerrien S, Orchard S, Antonarakis SE, Reymond A, Birney E, Brunak S, Casadio R, Guigo R, Harrow J, Hermjakob H, Jones DT, Lengauer T, Orengo CA, Patthy L, Thornton JM, Tramontano A and Valencia A (2007) The implications of alternative splicing in the ENCODE protein complement. Proc Natl Acad Sci U S A. 104, 5495-500.
  9. Nagy A, Hegyi H, Farkas K, Tordai H, Kozma E, Bányai L and Patthy L (2008) Identification and correction of abnormal, incomplete and mispredicted proteins in public databases. BMC Bioinformatics 9, 353.
  10. Nagy A, Hegyi H, Farkas K, Tordai H, Kozma E, Bányai L and Patthy L (2008) Quality control of gene predictions. In: Modern Genome Annotation. The BioSapiens Network. Edited by Dmitrij Frishman and Alfonso Valencia. SpringerWienNewYork.
  11. Nagy A and Patthy L (2013) MisPred: a resource for identification of erroneous protein sequences in public databases. Database-oxford 2013, bat053
  12. Nagy A, Szláma G, Szarka E, Trexler M, Bányai L and Patthy L (2011) Reassessing Domain Architecture Evolution of Metazoan Proteins: Major Impact of Gene Prediction Errors. Genes 2, 449-501.
  13. Nagy A, Bányai L and Patthy L (2011) Reassessing Domain Architecture Evolution of Metazoan Proteins: Major Impact of Errors Caused by Confusing Paralogs and Epaktologs. Genes 2, 516-561.
  14. Nagy A and Patthy L (2011) Reassessing Domain Architecture Evolution of Metazoan Proteins: The Contribution of Different Evolutionary Mechanisms. Genes 2, 578-598.
  15. Nagy A, Trexler M and Patthy L (2003) Expression, purification and characterization of the second Kunitz-type protease inhibitor domain of the human WFIKKN protein. Eur J Biochem 270, 2101-7.
  16. Liepinsh E, Nagy A, Trexler M, Patthy L and Otting G (2006) Second Kunitz-type protease inhibitor domain of the human WFIKKN1 protein. J Biomol NMR 35, 73-8.
  17. Kondás K, Szláma G, Trexler M and Patthy L (2008) Both WFIKKN1 and WFIKKN2 Have High Affinity for Growth and Differentiation Factors 8 and 11. J Biol Chem. 283, 23677-23684.
  18. Szláma G, Kondás K, Trexler M and Patthy L (2010) WFIKKN1 and WFIKKN2 bind growth factors TGFβ1, BMP2 and BMP4 but do not inhibit their signalling activity. FEBS J. 277, 5040-5050.
  19. Kondás K, Szláma G, Nagy A, Trexler M and Patthy L (2011) Biological functions of the WAP domain-containing multidomain proteins WFIKKN1 and WFIKKN2. Biochemical Society Transactions (2011) 39, (1416–1420)
  20. Szláma G, Trexler M and Patthy L (2013) Latent myostatin has significant activity and this activity is controlled more efficiently by WFIKKN1 than by WFIKKN2. FEBS J 280: 3822-39.
  21. Liepinsh E, Trexler M, Kaikkonen A, Weigelt J, Bányai L, Patthy L and Otting G (2001) NMR structure of the LCCL domain and implications for DFNA9 deafness disorder. EMBO J 20, 5347-53.
  22. Usami S , Takahashi K , Yuge I , Ohtsuka A , Namba A , Abe S , Fransen E , Patthy L, Otting G and Van Camp G (2003) Mutations in the COCH gene are a frequent cause of autosomal dominant progressive cochleo-vestibular dysfunction, but not of Meniere’s disease. Eur J Hum Genet 11, 744-8.
  23. Nagy I, Horváth M, Trexler M, Répássy G and Patthy L (2004) A novel COCH mutation, V104del, impairs folding of the LCCL domain of cochlin and causes progressive hearing loss. Journal of Medical Genetics 41, e9
  24. Nagy I, Trexler M and Patthy L (2008) The second von Willebrand type A domain of cochlin has high affinity for type I, type II and type IV collagens. FEBS Letters 582, 4003-4007.
  25. Cho HJ, Park HJ, Trexler M, Venselaar H, Lee KY, Robertson NG, Baek JI, Kang BS, Morton CC, Vriend G, Patthy L and Kim UK (2012) A novel COCH mutation associated with autosomal dominant nonsyndromic hearing loss disrupts the structural stability of the vWFA2 domain. J Mol Med (Berl) 90, 1321-31.
  26. Vásárhelyi V, Trexler M and Patthy L (2013) Both LCCL-domains of human CRISPLD2 have high affinity for lipid A. Biochimie notSet
  27. Liepinsh E, Banyai L, Patthy L and Otting G (2006) NMR structure of the WIF domain of the human Wnt-inhibitory factor-1. J Mol Biol. 357, 942-50.
  28. Liepinsh E, Banyai L, Pintacuda G, Trexler M, Patthy L and Otting G (2003) NMR structure of the netrin-like domain of human type I procollagen C-proteinase enhancer defines structural consensus of NTR domains and assesses potential proteinase inhibitory activity and ligand binding. J Biol Chem. 278, 25982-25989.

Csoportvezető

Dr. Patthy László, az MTA rendes tagja, professzor emeritus
Publikációk

Munkatársak

Dr. Bányai László, tudományos főmunkatárs
Publikációk

Dr. Trexler Mária
, tudományos főmunkatárs
Publikációk

Kerekes Krisztina